作为生命活动的核心元素 RNA具有复杂的三维结构与动态性特征 直接调控着基因表达、病毒复制 等关键生物过程 然而 RNA结构研究 长期存在技术瓶颈 成为科学界的一大难题 今天（3月14日） 复旦大学与四川大学华西医院团队的 合作研究成果 以“Cryo-EM reveals mechanisms of natural RNA multivalency”为题 发表在《科学》（Science）杂志上 作为复旦AI4S（AI for Science）的又一硕果 该研究创新性地将深度学习技术 与冷冻电镜技术相结合 为RNA生物学研究开辟了全新的技术路径 不仅显著提升RNA结构解析的效率 更为新药研发提供了重要技术支撑和理论指导 1 突破RNA结构研究的“盲盒”困境 传统的RNA结构解析方法面临实验成本高昂、预测精度不足等难题。冷冻电镜虽然能够解析高分辨率结构，但要筛选出能够形成稳定构象的RNA序列，仍然需要耗费大量资源。此外，现有算法还依赖于Rfam数据库等二级结构信息。 “RNA有很多家族，此前在解析RNA结构时，科研人员往往不确定应该选择哪些序列进行解析。”复旦大学智能复杂体系实验室研究员、文章共同通讯作者孙思琦解释道， “这就像开‘盲盒’，ag凯发_凯发一触即发只能猜测哪些家族的序列可能具有稳定的结构。” 面对这一困境，团队决定引入 人工智能技术 。孙思琦本科毕业于复旦大学数学科学学院，博士期间在美国攻读计算机专业，研究方向为计算生物学，毕业后在美国微软研究院开展大语言模型相关的研究。回国后，他和团队开始尝试用AI大模型解决生物问题，RNA结构研究是他们持续关注的方向之一。复旦大学智能复杂体系实验室博士生吴浩、许晟为本文共同第一作者。 孙思琦团队与合作团队共同突破三大技术： 提出高速高灵敏度的蛋白质同源物检测方法 ，实现远程同源物的快速识别； 开发高精度端到端RNA三维结构预测方法 ，建立全链条结构解析框架； 设计基于非自回归神经网络的蛋白质谱快速解析算法 ，攻克质谱数据高效解码难题。通过融合大语言模型与对比学习技术，该系列成果在蛋白质检测、RNA结构预测、蛋白质测序等方向同步提升AI算法的速度与精度。相关研究成果于近期发表于《自然》（Nature）子刊，为本工作奠定了基础。 在这项最新研究中，复旦大学与华西医院团队紧密合作。复旦大学团队负责AI算法的开发，而四川大学华西医院则负责使用冷冻电镜对RNA结构进行解析。 “通过将AI与实验相结合，ag凯发_凯发一触即发可以精确预测出哪些RNA序列具有稳定的结构。” 孙思琦表示。基于AI的分析结果，实验人员在解析这些结构时，只需关注那些被推荐的序列，科研效率得到了大幅提升。 2 自主研发RNA序列大模型 此前，在RNA结构预测领域，传统AI方法往往局限于已知结构的简单解析。联合团队创新性地将深度学习与冷冻电镜结合，研发出CRAFTS智能筛选系统，实现对多聚体RNA复杂构象的高效预测，为解析动态RNA结构提供了“AI导航仪”。 团队研发的 CRAFTS模型（Contrastive RNA learning For sTructure Screening） ，利用深度学习技术，能够从海量RNA序列中挖掘潜在的折叠规律，为冷冻电镜实验提供精准的筛选工具，从而显著提高效率并降低实验成本。 图2：CRAFTS的性能评估，分析RNA家族结构特征。A. 对比学习用于确定输入对是否属于同一RNA家族。 B. 微调模型以从每个RNA家族的序列中提取结构特征。 C基准数据性能表现：平均ROC曲线及标准差（基于5折交叉验证）。D. 对5S rRNA、I类内含子、CP II类内含子等家族分析。通过实验结构测定验证的序列以橙色标注。 在技术架构和创新应用上，CRAFTS模型展现了显著的突破性进展。基于RNAcentral、NCBI等权威数据库的10亿多条非冗余RNA序列，模型通过自监督学习提取RNA序列的语义特征，生成深度表征。 基于该模型， 团队构建了超过900万对RNA序列 ，最大化同一RNA家族内序列的相似性，最小化不同RNA家族序列之间的相似性 ，从而精准提取家族特异的结构特征。 团队利用Rfam数据库中4038个RNA家族的数据进行训练，整合了未解析的RNA种子序列作为伪负类，显著扩展了训练数据的范围。这种数据增强策略大幅提升了模型的泛化能力，尤其是在数据稀缺的场景下，模型表现尤为突出。在仅有364个正样本的训练集中，CRAFTS通过5折交叉验证展现了高鲁棒性，测试结果的标准差低于0.03。 图3：冷冻电镜结构。A. ARRPOF 二聚体双构象冷冻电镜结构。B. OLE 二聚体冷冻电镜结构。C. ROOL 六聚体和八聚体冷冻电镜结构。D. GOLLD 十二聚体冷冻电镜结构。 实际应用中，CRAFTS模型不仅在 经典RNA家族（如5S rRNA、I型内含子和II型内含子） 中表现优异，还成功应用于 ARRPOF、OLE、ROOL和GOLLD等新RNA家族 的结构筛选。 CRAFTS模型与冷冻电镜技术的深度协同，成功突破了RNA结构筛选中的“盲盒”困境，为RNA结构生物学研究提供了全新的工具。这一研究成果不仅提升了RNA三级结构解析的效率，还为探索RNA多态性在生命活动中的潜在功能开辟了新的可能性。 “RNA的结构预测，其实还远远没有被完全解决。”孙思琦表示，通过进一步优化模型，可以提升其在不同RNA家族中的预测能力。 “目前RNA相关的高质量数据非常有限，AI赋能的科研方法将在未来发挥更大的优势。” 基于RNA结构分析和筛�。蒲腥嗽蹦芄桓行У嘏卸夏男┓肿涌梢杂隦NA结合，从而加速 RNA小分子药物的研发 。这一突破不仅显著提升了RNA结构解析的精度和效率，更为新药研发提供了重要的技术支撑和理论指导。 组 稿 校融媒体中心 文 字 丁超逸 图 片 受访者提供 责 编 殷梦昊 郑艺 ▼更多复旦新闻，敬请留意复旦大学官方网站。 特别声明：本文经上观新闻客户端的“上观号”入驻单位授权发布，仅代表该入驻单位观点，“上观新闻”仅为信息发布平台，如您认为发布内容侵犯您的相关权益，请联系删除!